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舒易来门诊随访第4例患儿。
■本报见习记者 江庆龄
2023年初，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院门诊室里，主任医师舒易来认真检查患者每个指标后告诉家长，“孩子听力恢复了”。房间里瞬间响起激动的哭声，一个家庭的希望重新被点燃。
近日，舒易来团队领衔的一项临床研究在《柳叶刀》发表，这是全球第一个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多、随访时间最长的临床试验，被认为是“听觉医学领域里程碑式的工作”。
在耳聋治疗领域“做些什么”
耳聋是一种常见的听力障碍。其中，先天性耳聋往往由基因突变造成。据了解，我国每年新生聋儿约3万，其中60%与遗传因素相关。迄今研究人员已发现150余个相关基因，但尚无可用于治疗遗传性耳聋的药物。
常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）由OTOF基因（表达耳畸蛋白）突变导致，此类患者占遗传性耳聋的2%～8%。在我国婴幼儿听神经病的人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。
通过多方合作、多年探索，舒易来团队研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物AAV1-hOTOF，并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。通过将正常的人源OTOF编码序列导入患者内耳感受声音的毛细胞，使毛细胞表达正常功能的耳畸蛋白，从根本上改善儿童患者听力。
2022年10月19日到2023年7月9日期间，共425名受试者接受筛选。最后，6名OTOF基因缺陷的完全耳聋患儿接受了基因治疗，其中5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。
患者中有一个3岁的孩子，生来对放鞭炮、打雷等声音没有任何反应，更不会讲话。得知有这项临床试验时，尽管并不完全相信只使用少量的药就能见效，家长还是带着孩子参加了试验。
治疗后3周左右，在父母的呼唤下，睡着的孩子突然醒了。是不是可以听到声音了？家人们反复尝试。第四周，一家人怀着激动又忐忑的心情去医院复查，当检查结果确定孩子被治愈后，全家人眼泛泪光，“这是我们最开心的时刻，这相当于给了我们孩子新的生命”。
孩子纯真的笑、家人期盼的眼神，是驱动舒易来在耳聋治疗领域“做些什么”的最大动力。
打开耳聋基因治疗大门
舒易来是国际上最早将基因编辑技术应用于耳聋治疗领域的科学家之一，而发表在《柳叶刀》上的这项研究，是舒易来多年深耕的方向之一。其间，团队在研究中也需要应对几大挑战。
首先是递送系统的构建。腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。团队最终选择将OTOF基因拆分成两部分，分别包装到两个AAV载体中，再注射到患者耳蜗中。进入细胞后，两部分DNA通过重组拼接为完整的OTOF基因发挥作用。
前期确定重组的方式也经历了一番波折。片段到底从哪里拆开？进入体内如何重组？重组后如何保持较高的效率？经过反复探索，团队最终找到合适的重组方式。除此之外，团队还创新性地研发出蛋白水平的重组方式，以更高效地纠正听力。
其次是给药问题。耳蜗位置深、细胞种类多，且周围都是骨头，通过微创将基因治疗药物注射进内耳在国际上并没有先例，前期动物模型中的注射经验也无法完全照搬到人体上。
“我们结合耳内镜，专门研发出一套精准、微创的耳部递送路径和装备，小到一根注射针的弯口角度，都经过了反复摸索。”舒易来解释，“因为我是临床医生，所以可以利用工作日晚上和周末的时间，和学生一起在解剖实训室不断调试设备参数。”
最后，从实验室到临床还需要进行系列评估。团队选择同基因治疗公司进行合作，借助企业在药物开发上的经验，取长补短，共同打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，同时建立了产学研发展的新模式。
“我们打开了耳聋基因治疗领域新方法的大门。”舒易来表示，“后续更多耳聋基因以及其他适应症，都可以参考这个方法进行药物研发和临床治疗。”
听见，还不够
这项研究目前最长的随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。
“将随访时间相对较短的孩子纳入考虑，我们一共治疗了11个孩子，其中一个10岁的孩子也恢复了听力。”舒易来介绍，“但超过6岁的孩子被治愈后很难再学会说话了。”
6岁以后儿童学习语言的能力开始衰退，一旦错过学习语言的黄金期，就很难学会说话。但是对于这些儿童，听力的恢复可以帮助他们接收信号、识别道路上的车辆等。
除了定期随访，舒易来和同事们在努力让孩子们接受良好的语言训练。首批接受基因治疗的孩子中，有些家里条件比较困难。团队联系了上海市残联、上海市聋康中心，成立了帮助专项，孩子在专项帮助下学习说话训练，并由慈善组织帮助解决住宿问题。
已有的临床进展让舒易来倍感振奋，但距离让更多先天性耳聋患者受益，还有很长的路要走。
他坦言，基因治疗药物技术含量高，研发时间长、成本高，希望能有更多举措激励科学界、医学界和产业界协同创新，实现科技成果转化。
除了进一步简化药物递送方法，让药物更易于推广外，舒易来等人也在努力推动将基因治疗纳入医保。他期待后续对遗传性疾病的诊治研究能得到越来越多的社会关注和支持，让更多研究成果走出实验室，真正造福患者。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
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